出任汪精卫政权职务
经过枪击案的身心冲击，周作人在1939年1月接下南京政府国立北京大学馆长的聘书，3月应聘兼任北京大学“文学院筹办员”，开学后兼任文学院院长。
1940年11月8日，汪精卫政权华北政务委员会教育总署督办汤尔和因肺癌病逝，1940年12月19日，汪精卫政权中央政治委员会31次会议通过“特派周作人为华北政务委员会委员，并指定为常务委员兼教育总署督办”，1941年元旦正式上任。
1941年10月起兼任东亚文化协议会会长，1943年6月起兼任华北综合调查研究所副理事长，1944年5月起兼任《华北新报》经理和报道协会理事、中日文化协会理事。
抗战结束到建国前
二战终止到国民党政权结束统治
抗战结束后，1945年12月，在北平以汉奸罪名被蒋介石主政的国民政府逮捕，并押解南京受审，监禁于老虎桥监狱，周作人的朋友和学生纷纷为他开脱求情，俞平伯还给在美国办外交的写了封长信，请求胡适为周作人说情。
1946年11月6日，高等法院判处他14年有期徒刑，1947年12月9日改判10年有期徒刑。
汪精卫从革命者转变为汉奸的原因主要有几条：
（一）汪精卫缺乏民族自信心
抗战初期，中国在日本凌厉的军事打击下大片沦陷国土，人民被大量屠杀，军队更是被成建制的歼灭或击溃。必须承认，当时的日本在经济，军事，科技，教育，战争准备等几乎所有领域都比中国强很多。
日本自认为强大很不把中国放在眼里，公然发出了“三个月灭亡中国”的叫嚣。同时在国际上“不堪一击，很快屈服”也是列强对于中国抗战前途的共识。
（二）汪精卫认识不到日本侵华的性质和目的
汪出逃河内后，曾发出过全国通电（即艳电）。在通电中汪精卫认为：“日本对于中国无领土之要求，无赔偿军费之要求。”
（三)日本的诱降
日本出于对中国的野心，几乎中国所有政治势力都被日本下过功夫。
当时中国的政治势力主要是这么几家：国民党也就是当权派，领袖人物就是汪蒋等；满清的遗老遗少，立伪满的皇帝是日本情报机关的伟大胜利之一；北洋政府的遗老们，主要对象是吴佩孚和唐绍仪，最后吴佩孚拒绝后死亡。华北伪政权的王克敏，南京伪维新政权的梁鸿志也是北洋余孽，但他们跟汪精卫比，也就是“小字辈”。最后他们还是被紧密团结在以汪主席为核心的伪民国政府里了；地方实力派：阎锡山，龙云，张发奎，陈济棠等。工作虽做了不少，但最后他们的抗战决心和抗战贡献都很大；各少数民族，少数民族里投降的有，抗战的也不少。
最著名的是“梅工作”，也就是成功诱降了汪精卫。
七七事变后关东军系统的板垣征四郎出任日本陆相。当时板垣手下有两员大将，一个是影佐祯昭；一个就是今井武夫。这两人对中国政治人物的诱降主张上有很大不同。影佐祯昭走的是要扶植汪精卫的路线；今井武夫却想直接和蒋介石谈和。他认为：从清朝开始，中日之间所有战争或争端最后的解决方式都是中国的“委曲求全”，现在日本对中国的打击在历史上是最大，中国面临的危机也是最大。而且日本已经有了汪主席，如果中国全民抗战的领袖蒋介石也来个扭转乾坤……当汪精卫在南京和日本“共商国是”的时候，“桐工作”正在香港进行。蒋认为要利用日本的心理，不妨跟日本工作工作，一来打击汪精卫在南京的“和平”运动，二来对日本军部的战略有个了解。了解日本军队的意图就等于了解了日本政府的意图。因为日本“二二六”事变后，政府的内阁陆相一定由日军现役人员担任。不管是谁来组阁，只要你的政策不合军队的意，那么就不给你推荐陆相人选，内阁五相缺了一个，您还怎么组阁？所以当时日本军队对政坛的影响是举足轻重的。
日本的和平运动如果真的实现“从中国撤军”、“废除一切不平等条约”、“日中经济互相提携”，那么对于中国来说意味着较大的进步。汪精卫与日本媾和，正是基于这一目的，以使中国免遭更大的损失。
1939年初，汪精卫和他身边的人在河内多次遇刺，日本派人将汪营救至上海。1940年3月30日在南京组建日本扶持的中华民国中央政府汪精卫政权，取消华北的王克敏和长江下游的梁鸿志的傀儡政权。汪任傀儡政府的行政院长兼国民政府主席、中央政治委员会最高国防会议主席。1943年汪精卫曾经以中华民国国民政府名义，参与由日本主导的大东亚会议。年底，汪精卫的健康恶化，1944年3月赴日治疗；11月10日病死于日本名古屋帝国大学（今名古屋大学）医院；11月23日遵其遗愿归葬国民党总理孙文之侧，南京中山陵西南的梅花山。
一九三八年十二月十八日，汪精卫趁着蒋介石发表抗日讲话时候，逃离重庆，飞抵昆明，周佛海受戴笠秘密指派，随汪精卫及汪的老婆、亲信等人乘坐欧亚航空公司的一架专机，逃到越南河内。20日，时任四川省党部主任委员的陈公博也尾随而至。
一九四零年三月三十日，汪精卫在南京成立伪国民中央政府。周佛海夺得了伪财政部长、伪军事委员会副委员长、中央政治委员会秘书长等要职，后又任伪行政院副院长，伪中央储备银行总裁、伪