1988年，执导剧情短片《La course destination monde》，从而正式开启了他的导演生涯。1994年，执导的短片《REW-FFWD》。1996年，执导剧情片《Cosmos》，这是丹尼斯·维伦纽瓦执导的首部电影。
1998年，执导由帕斯卡·比西埃尔、亚历克西斯·马丁合作主演的剧情片《8月32日》。2000年，编导由玛丽-乔西·克罗兹、罗宾·奥贝尔、西尔维·莫罗联合主演的剧情片《迷情漩涡》，他凭借该片获得第20届加拿大基尼奖最佳导演奖。
2008年，执导剧情短片《下一层》，该片获得第61届戛纳国际电影节影评人周单元“Canal+电视台”奖。2009年，执导由伊夫林·布洛初、皮埃尔-伊夫·卡丁纳、马克西姆·高德特合作主演的犯罪片《理工学院》，获得第13届多伦多影评人协会奖最佳加拿大电影奖，他凭借该片获得第29届加拿大基尼奖最佳导演奖。
2010年，执导根据加拿大法语作家瓦基迪·穆阿瓦德的同名剧作改编的剧情片《焦土之城》，该片由马克西姆·高德特、卢布娜·阿扎宝领衔主演，获得第83届奥斯卡金像奖最佳外语片奖提名、第65届英国电影学院奖最佳非英语片奖提名，他凭借该片获得第30届加拿大基尼奖最佳导演奖、最佳改编剧本奖，第14届温哥华影评人协会奖最佳导演奖。
2013年，执导由杰克·吉伦哈尔，休·杰克曼，梅丽莎·里奥合作主演的犯罪悬疑片《囚徒》，这是丹尼斯·维伦纽瓦执导的首部英语电影，该片获得第38届多伦多国际电影节人民选择奖最佳故事片奖提名；同年，执导由杰克·吉伦哈尔、梅拉尼·罗兰、莎拉·加顿合作主演的悬疑惊悚片《宿敌》，讲述了一个人在精神危机下的潜意识的故事。
2015年，执导由艾米莉·布朗特、乔什·布洛林、本尼西奥·德尔·托罗合作主演的犯罪剧情片《边境杀手》，讲述了由执法人员和神秘特工组成的小队扳倒贩毒组织的故事，该片获得第68届戛纳国际电影节金棕榈奖提名、第21届美国广播影评人协会奖最佳影片奖提名。
2016年，执导根据华裔科幻作家特德·蒋的小说《你一生的故事》改编的科幻剧情片《降临》，该片由杰瑞米·雷纳、艾米·亚当斯、福里斯特·惠特克联袂主演，他凭借该片获得第89届奥斯卡金像奖最佳导演奖提名、第70届英国电影学院奖最佳导演奖提名、第22届美国广播影评人协会奖最佳导演奖提名。之后，这部影片被美国电影学会（AFI）入选“年度十佳电影”。
2017年，执导根据菲利普·K·迪克的小说《仿生人会梦见电子羊吗？》改编的科幻片《银翼杀手2049》，该片由瑞恩·高斯林、哈里森·福特、安娜·德·阿玛斯领衔主演，讲述了在人类与复制人共生的2049年，两个种族之间的矛盾升级的故事，他凭借该片获得第71届英国电影学院奖最佳导演奖提名。
2018年，丹尼斯·维伦纽瓦担任第71届戛纳国际电影节评委会成员。
2020年1月9日，获好莱坞影评人协会2010年代（2010年—2019年）“十年电影人”奖。
2021年10月1日，担任导演、编剧、制作人的电影《沙丘》定档在美国上映。