1921年11月与梁实秋等人发起成立清华文学社，次年3月，写成《律诗底研究》，开始系统地研究新诗格律化理论。
1922年7月赶美国 芝加哥美术学院学习。年底出版与梁实秋合著的《冬夜草儿评论》，代表了闻一多早期对新诗的看法。1923年出版第一部诗集《红烛》，把反帝爱国的主题和唯美主义的形式典范地结合在一起。1925年5月回国后，历任国立第四中山大学（1928年更名为中央大学，1949年更名为南京大学）、国立武汉大学（任文学院首任院长并设计校徽）、国立青岛大学（现中国海洋大学）、北京艺术专科学校、政治大学、清华大学、西南联合大学教授，曾任北京艺术专科学校教务长、南京第四中山大学外文系主任、武汉大学文学院长、国立青岛大学（后改为国立山东大学）文学院长。
1925年7月4日发表《七子之歌》，写出中国被列强掳掠的七片土地的声音。
1928年出版第二部诗集《死水》，在颓废中表现出深沉的爱国主义激情。此后致力于古典文学的研究。对《周易》、《诗经》、《庄子》、《楚辞》四大古籍的整理研究，被郭沫若称为“前无古人，后无来者”。
1937年抗战开始，他在昆明西南联大任教。抗战八年中，他留了一把胡子，发誓不取得抗战的胜利不剃去，表示了抗战到底的决心。1943年后，因目睹国民政府的腐败，于是奋然而起，积极参加反对独裁，争取民主的斗争。
闻一多1945年为中国民主同盟会委员兼云南省负责人、昆明《民主周刊》社长。一二一惨案发生后，他更英勇地投身爱国民主运动，反对蒋介石的独裁统治。1946年7月15日在悼念被国民党特务杀害的李公朴先生大会上，发表了著名的《最后一次的讲演》，当天下午即被国民党昆明警备司令部下级军官汤时亮和李文山杀害。
梁实秋这样描写余上沅： 一生耿直，自律很严。毕生尽瘁于戏剧运动。据吴祖光的回忆，他的心思几乎一刻也离不开这个风雨飘摇、苦难重重的学校。
余上沅生平
余上沅，1897年10月4日出生于湖北沙市，自幼喜欢看书看戏，受到了私塾老师的赏识和鼓励。童年时对戏剧的痴迷一定程度上导致了他后来走上戏剧道路。
余上沅
12岁时，因生活所迫，余上沅辍学到布店当学徒。但他一心想读书，离家考入武昌文华书院，1919年，五四运动前后，受到新文化思潮的影响，特别是恽代英等革命前辈的影响，积极参加进步活动。
1920年，余上沅入北京大学英文系，这一时期，他开始戏剧方面的译著和研究。1923年，在清华大学任职时，获得半官费赴美留学的机会。
赴美留学的庚子赔款留学生
在美期间，余上沅、赵太侔、闻一多、熊佛西、梁实秋、梁思成、林徽因等志同道合的年轻人一起组织戏剧活动。为了报效祖国等原因，余上沅、闻一多、赵太侔于1925年，结伴提前回国。
余上沅和陈衡粹
1926年年底，余上沅和出身名门的陈衡粹结婚。1927年，在上海，余上沅与胡适、邵洵美、徐志摩、梁实秋等人开办新月书店，曾任书店经理。
小剧院运动
余上沅回国后，先后担任过东南大学、北京大学的教授， 在北京期间，与赵元任、陈衡哲、熊佛西等人一起创办了“北平小剧院”，是针对当时充斥市场的追求票房价值的低劣演出，虽然前后坚持了三年多，还是落得惨淡经营的局面。